Потенційний агент для затримки цукрового діабету 1 типу
США Фарм. 2022;47(11):24-26.
АНОТАЦІЯ: Цукровий діабет 1 типу (ЦД1), аутоімунне захворювання, вражає понад 1 мільйон людей у Сполучених Штатах, і приблизно у 50% цих пацієнтів розвинуть ускладнення, пов’язані з підвищенням рівня глюкози в крові. На даний момент не існує схвалених FDA методів лікування для відстрочення початку або прогресування ЦД1; однак теплізумаб — моноклональне антитіло, яке показало ефективність у клінічних випробуваннях — розглядається FDA. Якщо його буде схвалено, теплізумаб стане першою хворобо-модифікуючою терапією для СД1. Завдяки їх високій доступності для пацієнтів, фармацевти зможуть займатися раннім виявленням тих пацієнтів, у яких застосування цього засобу буде найбільш корисним.
Діабет, хронічний стан здоров’я, який порушує процес перетворення цукру в енергію в організмі, вражає понад 37 мільйонів людей у Сполучених Штатах. 1 Існує три основних типи діабету: цукровий діабет 1 типу (ЦД1), цукровий діабет 2 типу (ЦД2) і гестаційний діабет (ГЦД). T1DM виникає, коли клітини організму, що виробляють інсулін (бета-клітини), атакуються Т-клітинами через аутоімунний процес. Інсулін, гормон, що виробляється бета-клітинами підшлункової залози організму, необхідний для перетворення глюкози в енергію, яка необхідна для виживання. Більш конкретно, інсулін стимулює транспорт глюкози через клітинні мембрани шляхом транслокації транспортерів глюкози до плазматичної мембрани; цей процес дозволяє глюкозі проникати в клітини м’язів, печінки та жиру, щоб використовувати їх для отримання енергії. Оскільки вони не в змозі виробляти власний інсулін для регулювання рівня глюкози в крові, пацієнти з ЦД1 повинні щодня робити багаторазові ін’єкції екзогенного інсуліну або отримувати постійну інфузію інсуліну.
Раніше відомий як юнацький діабет ЦД1 типу зазвичай діагностується у дітей і молодих людей, причому пік захворювання припадає на 13-14 років. два Пошкодження бета-клітин підшлункової залози починається за кілька місяців до років до появи симптомів, тому після появи симптомів вони можуть бути досить серйозними. Поширеність ЦД1 у дорослих коливається від 5% до 10%.
Для порівняння, незважаючи на те, що цукровий діабет 2 типу також спричинений порушенням регуляції інсуліну в організмі, це порушення відбувається через резистентність організму до інсуліну, на відміну від втрати вироблення інсуліну при цукровому діабеті 1 типу. два На відміну від ЦД1, ЦД2 зазвичай розвивається протягом багатьох років і частіше зустрічається у дорослих, ніж у дітей. Третій основний тип діабету, GDM, може розвинутися у вагітних жінок без діабету в анамнезі. Точна причина ГСД невідома, але вважається, що це захворювання пов’язане з основними гормональними змінами, які відбуваються під час вагітності.
Генетичні фактори та чинники навколишнього середовища сприяють ризику розвитку цукрового діабету 1 та цукрового діабету 2, і ризик розвитку цукрового діабету 1 вищий у дітей, у яких хворі близькі родичі, через поліморфізм генів. два Якщо симптоми гіперглікемії залишаються непоміченими, а високий рівень цукру в крові не лікується, пацієнт ризикує отримати небезпечні для життя гострі ускладнення, такі як діабетичний кетоацидоз (ДКА). Хоча будь-хто з діабетом має ризик розвитку ДКА, пацієнти з ЦД1 — через відсутність вироблення інсуліну — мають значно більшу ймовірність розвитку ДКА, ніж пацієнти з ЦД2; насправді це часто є першою ознакою у недіагностованих пацієнтів із ЦД1. 3 Довгострокові ускладнення неконтрольованого діабету включають пошкодження малих і великих кровоносних судин організму, що потенційно може призвести до інфаркту, інсульту, сліпоти та пошкодження нирок, і ризик цих ускладнень зростає, чим довше діабет залишається без лікування. Дослідження показали, що найкращим методом запобігання гострим і хронічним ускладненням є суворий контроль рівня глюкози в крові за допомогою медикаментів і зміни способу життя. 4
Сучасні терапевтичні варіанти T1DM
Повне руйнування бета-клітин підшлункової залози в поєднанні з відсутністю відповідних механізмів відновлення острівцевих клітин зрештою призводить до порушення контролю глікемії при ЦД1. 5 Замісна терапія екзогенним інсуліном необхідна для пацієнтів із ЦД1. Єдиним схваленим FDA варіантом додаткової терапії при ЦД1 є прамлінтид. Незважаючи на те, що зараз вони не схвалені для клінічного використання в США, трансплантація цілої підшлункової залози та трансплантація острівцевих клітин підшлункової залози є потенційними варіантами лікування ЦД1.
Трансплантація острівцевих клітин стикається з багатьма проблемами. Оскільки це не стандартне лікування ЦД1 у США та вважається експериментальним, лікарні, які беруть участь, повинні запитувати дозвіл FDA на проведення клінічних досліджень. Додаткові труднощі включають погане приживлення судин після трансплантації, значну загибель острівців після трансплантації, відсутність доступних острівців після пересадки та потребу в відповідних донорах. Проте докладаються зусилля, щоб використати переваги стовбурових клітин для трансплантації острівців, щоб підвищити ефективність. 5
Прамлінтид є аналогом аміліну, який доповнює інсулін і регулює рівень глюкози в крові після їжі, імітуючи дію природного гормону аміліну. Три основні механізми дії прамлінтиду: 1) уповільнення спорожнення шлунка, 2) придушення секреції гормону глюкагону після їжі та 3) підвищення рівня насичення. Хоча клінічні випробування продемонстрували зниження A1C і помірну втрату ваги, побічні ефекти прамлінтиду та необхідність додаткових ін’єкцій обмежили клінічне використання цього препарату. 6.7
У той час як у пацієнтів із ЦД 2 рішення про початок інсулінотерапії залежить від тяжкості захворювання, лікування інсуліном має важливе значення для пацієнтів із ЦД 1 одразу після встановлення діагнозу, оскільки ознакою ЦД 1 є відсутність або майже відсутність функції бета-клітин. Схеми замісної інсулінотерапії зазвичай складаються з базального (пролонгованої) інсуліну та болюсного (швидкого) інсуліну. 6 Базальний інсулін імітує фоновий інсулін, який виробляє здорова підшлункова залоза протягом дня, тоді як болюсний інсулін контролює підвищення рівня глюкози в крові (наприклад, після прийому їжі). З огляду на патофізіологію ЦД1 цим пацієнтам вкрай необхідно щоденно вводити інсулін, щоб запобігти гострим ускладненням. Однак важливо зазначити, що хоча інсулінотерапія може відстрочити настання ускладнень шляхом контролю гіперглікемії, вона не є ліками від ЦД1 та не сповільнює початок.
Американська діабетична асоціація (ADA) рекомендує, щоб інтенсивність фармакологічного лікування була індивідуальною, виходячи з цілей пацієнта щодо A1C та здатності до самоконтролю. Разом з інсулінотерапією рекомендації ADA також рекомендують змінити спосіб життя (наприклад, фізичні вправи) разом із медикаментозною та харчовою терапією. 6
Знайомство з теплізумабом
Незважаючи на те, що сучасні варіанти відстрочення початку або прогресування ЦД1 можуть здаватися обмеженими, є привід для оптимізму. Теплізумаб, гуманізоване анти-CD3 (кластер диференціації 3) моноклональне антитіло, наразі оцінюється на його здатність запобігати T1DM, і дані виглядають багатообіцяючими. Його механізм дії повністю не вивчений, але, як показано в ФІГУРА 1 , теплізумаб зменшує аутоімунне руйнування бета-клітин підшлункової залози шляхом модифікації CD8+ T-лімфоцитів — ефекторних клітин, які вбивають бета-клітини — шляхом зниження активації, сигналізації та експресії генних клітин. 8 Вважається, що це призводить до сприятливих результатів при ЦД1, принаймні частково, через часткове або тимчасове виснаження ефекторних Т-клітин CD8. 9
Враховуючи високу поширеність цукрового діабету 1 типу та обмежену кількість варіантів його лікування або уповільнення прогресування, було проведено багато досліджень для пошуку альтернатив, включаючи низку досліджень із застосуванням теплізумабу. Попередні дослідження продемонстрували, що теплізумаб подовжує вироблення інсуліну при ЦД1. 8 Проте дослідження профілактики теплізумабу було першим, у якому перевірено здатність теплізумабу затримувати або запобігати прогресуванню захворювання у дітей і дорослих із високим ризиком розвитку ЦД1. Враховуючи ризик довгострокових ускладнень при ЦД1, затримка прогресування захворювання може мати далекосяжні переваги для довголіття та якості життя пацієнтів.
Свідчення до Теплізумабу
Герольд та його колеги провели рандомізоване, плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження теплізумабу фази ІІ за участю родичів пацієнтів із ЦД1 типу, які мали високий ризик розвитку клінічного захворювання (тобто родичі осіб із ЦД1, які мали два або більше аутоантитіл). і аномальний рівень цукру в крові). 10 Сімдесят шість пацієнтів були рандомізовані для лікування за допомогою одного 14-денного курсу теплізумабу (n = 44) або плацебо (n = 32). Було виявлено, що лікування відкладає час до діагностики ЦД1: менше пацієнтів у групі теплізумабу було діагностовано ЦД1 (43% проти 72%), а середній час до встановлення діагнозу був довшим у групі теплізумабу (48,4 місяців проти 24,4 місяців). ). Показано, що переваги теплізумабу були найбільшими протягом перших 3 років після введення, із середньою 2-річною затримкою діагностики ЦД1. Лікування теплізумабом було пов’язане зі зниженням кількості лімфоцитів, яке нормалізувалося на 15 день; не було результуючої різниці в рівнях інфікування між двома групами лікування. 10
У розширеному подальшому аналізі учасників вищезгаданого дослідження Сімс та його колеги виявили підвищену та тривалу користь від теплізумабу. одинадцять Це дослідження показало триваючу затримку розвитку діабету при застосуванні теплізумабу із середнім часом до встановлення діагнозу приблизно 5 років (проти 2,3 років у групі плацебо), а також покращення темпів вироблення інсуліну. одинадцять І Герольд, і Сімс планують продовжувати спостереження кожні 6 місяців за пацієнтами, які продовжують погоджуватися на включення в дослідження, в надії спостерігати стійку затримку захворювання протягом більш тривалого періоду часу.
Сімс і його колеги провели інше дослідження, щоб визначити, чи метаболічні кінцеві точки виявляють вплив теплізумабу на зниження рівня бета-клітин протягом 3 місяців лікування у пацієнтів із високим ризиком. 12 Використовуючи криві відповіді глюкози та С-пептиду, дослідники продемонстрували, що теплізумаб затримує швидке зниження метаболізму та покращує метаболічний стан протягом 3 місяців. 12
Стосовно поточних досліджень ClinicalTrials.gov перераховує дослідження III фази PROTECT (PROvention T1D Trial Evaluating C-peptide with Teplizumab), яке вивчає ефективність і безпеку теплізумабу у пацієнтів із нещодавно діагностованим ЦД1. 13
Незважаючи на багатообіцяючі дані, які свідчать про те, що лікування теплізумабом відстрочило діагностику клінічного ЦД1 в учасників дослідження з високим ризиком, цей препарат ще не доступний для використання пацієнтами, оскільки він все ще проходить процес схвалення. FDA продовжило розгляд заявки на отримання ліцензії на біологічні препарати для теплізумабу, і нова дата PDUFA (Закон про комісію з споживачів ліків, що відпускаються за рецептом) – 17 листопада 2022 року. 14 Якщо FDA дасть схвалення, теплізумаб стане першою терапією, що модифікує хворобу, для використання при ЦД1.
Роль фармацевта
Понад 1 мільйон людей у США мають ЦД1, і приблизно у 50% з них розвинеться ускладнення під час перебігу цієї хвороби. 15.16 Роль фармацевта в лікуванні ЦД1, включаючи уповільнення його прогресування, буде продовжувати розширюватися.
На момент написання цієї статті теплізумаб все ще очікує на схвалення FDA; проте фармацевти повинні ознайомитися з доступною інформацією про цей засіб. Як експерти з ліків, фармацевти повинні бути в курсі нових методів лікування та мінливого ландшафту фармакотерапії діабету. Враховуючи те, що було показано, що теплізумаб приносить найбільшу користь у перші 3 роки, раннє виявлення пацієнтів було б надзвичайно важливим. Фармацевти є найдоступнішою точкою контакту в системі охорони здоров’я для багатьох пацієнтів, і вони добре оснащені для участі в ранньому виявленні тих пацієнтів, для яких теплізумаб буде найбільш корисним.
Висновок
Наявність агента, що модифікує захворювання, може призвести до серйозних змін у підході до лікування ЦД1. Якщо він отримає схвалення FDA, теплізумаб може позитивно вплинути на результати здоров’я та якість життя багатьох пацієнтів із ЦД1. Раннє виявлення тих пацієнтів, які могли б отримати найбільшу користь від використання теплізумабу, було б критично важливим.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. CDC. Національний звіт про статистику діабету. www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html. Accessed August 18, 2022.
2. CDC. Основи діабету. www.cdc.gov/diabetes/basics/index.html. Accessed August 18, 2022.
3. Клініка Клівленда. Кетоацидоз, пов'язаний з діабетом (ДКА). https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21945-diabetic-ketoacidosis-dka. Accessed August 19, 2022.
4. Гесс-Фішль А., Леонтіс Л.М. Ускладнення цукрового діабету 2 типу: як запобігти короткостроковим і довгостроковим ускладненням. EndocrineWeb. www.endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed August 19, 2022.
5. Pathak V, Pathak NM, O’Neill CL та ін. Терапія діабету 1 типу: сучасний сценарій і перспективи на майбутнє. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes . 2019;12:1179551419844521.
6. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A та ін. Лікування цукрового діабету 1 типу у дорослих. Консенсусний звіт Американської діабетичної асоціації (ADA) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD). Цукровий діабет . 2021;64(12):2609-2652.
7. Пулман Дж., Дарсоу Т., Фріас Дж.П. Прамлінтид у лікуванні пацієнтів із діабетом 2 та 1 типу, які використовують інсулін. Vasc Health Risk Manag . 2006; 2 (3): 203-212.
8. Тулі JE, Vudattu N, Choi J та ін. Зміни в субпопуляціях Т-клітин ідентифікують пацієнтів, які відповідають на FcR-незв’язувальні анти-CD3 mAb (теплізумаб) у пацієнтів з діабетом 1 типу. Eur J Immunol . 2016;46(1):230-241.
9. Long SA, Thorpe J, DeBerg HA та ін. Часткове виснаження Т-клітин CD8 і клінічна відповідь на теплізумаб при новому діабеті 1 типу. Sci Immunol . 2016;1(5):eaai7793.
10. Herold KC, Bundy BN, Long SA та ін. Антитіло до CD3, теплізумаб, у родичів із ризиком діабету 1 типу. N Engl J Med . 2019;381(7):603-613.
11. Sims EK, Bundy BN, Stier K та ін. Теплізумаб покращує та стабілізує функцію бета-клітин у пацієнтів із групою високого ризику з позитивними антитілами. Sci Transl Med . 2021;13(583):eabc8980.
12. Сімс Е.К., Катбертсон Д., Герольд К.К., Сосенко Дж.М. Стримування швидкого метаболічного зниження протягом 3 місяців після лікування теплізумабом у осіб з високим ризиком діабету 1 типу. Цукровий діабет . 2021; 70 (12): 2922-2931.
13. ClinicalTrials.gov. Дослідження нещодавно виниклого діабету 1 типу з оцінкою ефективності та безпеки теплізумабу (PROTECT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03875729. Accessed August 28, 2022.
14. Формулярна вахта. FDA розширює огляд терапії діабету теплізумабом. www.formularywatch.com/view/fda-extends-review-of-diabetes-therapy-teplizumab. Accessed August 20, 2022.
15. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE та ін. Поширеність діагностованого діабету у дорослих за типом діабету—Сполучені Штати, 2016 р. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(12):359-361.
16. Клініка Клівленда. Цукровий діабет 1 типу. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21500-type-1-diabetes. Accessed August 27, 2022.
Вміст цієї статті призначено лише для інформаційних цілей. Вміст не призначений для заміни професійної консультації. Ви покладаєтеся на будь-яку інформацію, надану в цій статті, виключно на свій страх і ризик.
