Антифосфоліпідний синдром та його лікування

США Фарм. 2024;49(2):38-44.

АНОТАЦІЯ: Антифосфоліпідний синдром (АФС) — це аутоімунне захворювання, що характеризується тромбозом або захворюваністю під час вагітності в поєднанні з стійкими антифосфоліпідними антитілами. Антитіла, які сприяють діагностиці АФС, це вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла та антитіла до бета-2 глікопротеїну I. У 2023 році Американський коледж ревматології та Європейський альянс ревматологічних асоціацій спільно опублікували оновлені критерії класифікації АФС. Лікування включає виявлення та пом’якшення факторів ризику тромбозу. Антагоністи вітаміну К є стандартом лікування; використання аспірину є суперечливим і залежить від профілю ризику пацієнта. Пряме пероральне застосування антикоагулянтів, як правило, не рекомендується на основі обмежених доказів. Необхідні додаткові дослідження для встановлення терапевтичних рекомендацій щодо АФС.

Антифосфоліпідний синдром (АФС) — це клінічний аутоімунний синдром, що характеризується венозним або артеріальним тромбозом та/або захворюваністю під час вагітності в поєднанні зі стійкими лабораторними ознаками антифосфоліпідних антитіл (aPL). ¹ Він може бути пов’язаний з іншими системними аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак (СЧВ), але він також може виникати окремо як первинний АФС. АФС може бути додатково охарактеризований відповідно до типу клінічних проявів (тромботичний або акушерський), але в деяких випадках можуть бути присутні обидва. ² Термін тромботичний АФС описує АФС, що включає наявність венозного, артеріального або мікросудинного тромбозу. Акушерський АФС визначається як АФС, що характеризується повторними ранніми викиднями, втратою плода після 10 тижнів вагітності, внутрішньоутробним обмеженням розвитку або тяжкою прееклампсією. У рідкісних випадках небезпечний для життя стан, відомий як катастрофічний APS може виникнути поліорганний тромбоз. ³

Антифосфоліпідні антитіла

aPL є гетерогенною групою антитіл, спрямованих проти фосфоліпідів і фосфоліпідзв’язуючих білків. У деяких випадках aPLs може розвинутися в умовах, відмінних від APS, наприклад у відповідь на інфекції. ⁴ aPL може бути тимчасовим або постійним (тобто виникати 2 рази з інтервалом у 12 тижнів). ² У деяких пацієнтів aPL часто трохи підвищені, але на такому низькому рівні, що не вважаються клінічно значущими, і вони не вказують на наявність у пацієнта АФС. Щоб бути клінічно значущим, оцінка aPL має відповідати вказівкам щодо методів тестування та використовувати валідовані тести, результати мають залишатися постійно позитивними в два окремі моменти часу (з інтервалом у 12 тижнів), а титри мають бути достатніми. ⁴

Три антитіла, які сприяють діагностиці АФС, це вовчаковий антикоагулянт (LA), антикардіоліпінові антитіла (aCL) і антитіла до бета-2 глікопротеїну I (aB2GPI). Тип aPL, титр aPL, персистенція та наявність кількох типів (подвійний або потрійний проти одиничного) складають профіль aPL, який є важливим для визначення ризику тромботичних та акушерських подій і, отже, лікування. ³

Патогенез

Вважається, що початковими подіями для індукції антитіл до фосфоліпід-зв’язуючих білків є інфекції, окислювальний стрес і великі фізичні стреси (наприклад, хірургічне втручання, травма). Схоже, що ці компоненти індукують посилений апоптоз ендотеліальних клітин судин і подальшу експозицію фосфоліпідів. Зв’язування фосфоліпідів з білками сироватки (наприклад, B2GPI, протромбіном) призводить до утворення неоантигену та запускає індукцію антифосфоліпідів. Зв’язування антифосфоліпідів з пошкодженими ендотеліальними клітинами призводить до ініціації внутрішньосудинної коагуляції та утворення тромбу. Інші запропоновані механізми тромботичних подій і пов’язаних з АФС акушерських ускладнень включають активацію нейтрофілів комплементу та дисбаланс між інтерферонами I та III типу. ⁵

Епідеміологія

Захворюваність на АФС оцінюється приблизно в п’яти випадках на 100 000 осіб на рік, а його поширеність серед населення в цілому становить від 40 до 50 на 100 000. APL зустрічаються у 1–5 % загального населення, і їх поширеність зростає з віком. ⁴ aCL присутні у 10% здорових донорів крові, але <1% з них все ще є позитивними через 1 рік після тестування. ² Хоча одна третина пацієнтів із СЧВ та іншими аутоімунними захворюваннями має ці антитіла, лише у 5–10 % із них розвивається АФС. ⁵

Клінічні прояви

Загальні клінічні ознаки АФС включають акушерські ускладнення та венозний, артеріальний або мікросудинний тромбоз. Найчастішими артеріальними подіями у пацієнтів з АФС є інсульт і транзиторна ішемічна атака. Пацієнти з венозною тромбоемболією (ВТЕ) часто мають тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, легеневу емболію або обидва. Нетромботичні прояви включають захворювання клапанів серця, сітчасте ливедо або рацемозу, нефропатію, тромбоцитопенію, гемолітичну анемію та когнітивну дисфункцію. ² Пацієнти з позитивним результатом на aPL можуть проявлятися без симптомів. Цих пацієнтів часто виявляють під час обстеження на наявність системних аутоімунних захворювань, раннього викидня, підвищеного активованого часткового тромбопластинового часу або хибнопозитивного результату тесту на сифіліс. ²

Діагностика

Діагноз АФС ґрунтується на наявності 1 клінічного прояву на фоні постійно позитивних аПЛ. Щоб підтвердити стійкість, лабораторний тест повинен бути позитивним у двох окремих випадках з інтервалом у 12 тижнів. Як обговорювалося вище, результати тесту aPL слід інтерпретувати обережно, оскільки не кожен пацієнт із позитивним результатом тесту aPL має АФС. АФС діагностується на підставі ретельної оцінки клінічно значущих проблем зі здоров’ям, клінічно значущого профілю aPL та додаткових факторів ризику тромбозу. ⁶ Слід зазначити, що критерії класифікації (розглянуті нижче) використовуються для ідентифікації однорідних когорт для цілей дослідження; Діагностичні критерії призначені для виявлення всіх пацієнтів з даним розладом незалежно від незвичайних клінічних проявів. ²

Класифікація

У 2023 році Американський коледж ревматології (ACR) і Європейський альянс ревматологічних асоціацій (EULAR) спільно опублікували оновлені критерії класифікації APS. Раніше класифікація АФС базувалася на критеріях Саппоро, які були опубліковані в 1999 році та переглянуті в 2006 році. Після перегляду 2006 року прогрес призвів до кращого розуміння АФС, включаючи покращену характеристику нетромботичних клінічних проявів, пов’язаних з aPL, визначення ролі відіграють традиційні фактори ризику тромбозу у aPL-позитивних пацієнтів і стратифікацію ризику за профілем aPL. Крім того, переглянуті критерії Саппоро піддалися критиці за те, що вони не включають визначення, засновані на доказах. Класифікація ACR/EULAR 2023 року включає визначення клінічних і лабораторних критеріїв і визначення профілів високого ризику ВТЕ та серцево-судинних захворювань, а також систему оцінки ( ФІГУРА 1 ). Коли класифікацію 2023 року порівнювали з класифікацією Саппоро 2006 року, нові критерії мали специфічність 99% проти 86% і чутливість 84% проти 99%. Критерії ACR/EULAR 2023 року можуть допомогти забезпечити майбутні епідеміологічні дослідження вищої якості, стратифіковані за ризиком, і клінічні випробування АФС, що призведе до покращення догляду за пацієнтами та рекомендацій щодо лікування. ⁷

Пацієнтів класифікують як хворих на АФС, якщо вони відповідають критеріям, наведеним у ФІГУРА 1 . Пацієнти повинні відповідати критеріям вступу (мати 1 клінічний критерій і 1 лабораторний критерій протягом 3 років один від одного) і повинні накопичити 3 бали з клінічних областей і 3 бали з лабораторних областей. Шість клінічних областей включають макросудинну ВТЕ, макросудинний артеріальний тромбоз, мікросудинні прояви, захворюваність під час вагітності, аномалії серцевого клапана та гематологічні аномалії. Клінічні критерії не враховуються, якщо існує таке ж або більш імовірне пояснення, ніж АФС. Лабораторні критерії включають результат тесту LA та наявність і кількість aCL і aB2GPI в ​​крові. Два позитивних тести з інтервалом у 12 тижнів необхідні для вимірювання aCL і факторів стійкості для зважування LA. ⁷

управління

Через неоднорідність досліджень щодо лабораторних і клінічних критеріїв, які використовуються для визначення АФС і підходів до його лікування, часто важко визначити найкращий підхід до лікування. ² Важливо ідентифікувати та усунути фактори, які підвищують ризик тромбозу, такі як профіль високого ризику aPL, співіснування інших системних аутоімунних захворювань та традиційні фактори ризику серцево-судинних захворювань (наприклад, куріння, гіпертонія, діабет, гіперліпідемія). ²³ Антагоністи вітаміну К (АВК) продовжують залишатися стандартом довгострокової антикоагулянти у більшості пацієнтів з АФС, незважаючи на появу на ринку прямих пероральних антикоагулянтів (ДОАК). ²

Первинна профілактика тромбозу

Використання низьких доз аспірину (LDA) для первинної профілактики тромбозу при АФС викликає суперечки через низьку якість доказів і відсутність проспективних даних про ефективність LDA. ² У звіті 16-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл рекомендовано розглядати LDA для первинної профілактики тромбозу в кожному конкретному випадку в певних групах пацієнтів. LDA слід розглядати у безсимптомних носіїв aPL із СЧВ або без нього та пацієнтів із попереднім акушерським APS, які мають стійкий LA, подвійний або потрійний позитивний aPL або стійко високий титр aPL. LDA можна розглядати у безсимптомних носіїв aPL з СЧВ або без нього або у пацієнтів з попереднім акушерським APS з будь-якими іншими фенотипами aPL. Пацієнти та постачальники повинні обговорити ризики та переваги, включаючи пов’язані з пацієнтом фактори ризику артеріального тромбозу, ВТЕ, кровотечі та рефлюксної хвороби верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. ⁸ Відповідно до рекомендацій EULAR, профілактика за допомогою LDA у дозі від 75 мг до 100 мг на добу рекомендована пацієнтам із профілем високого ризику та може бути розглянута для пацієнтів із профілем низького ризику. ⁵

Потрібні подальші дослідження у формі рандомізованих контрольованих досліджень потенційної ролі LDA або інших антиагрегантів для первинної профілактики тромбозу у безсимптомних aPL-позитивних пацієнтів. ⁸

Вторинна профілактика ВТЕ

Пацієнтам з АФС, що визначається венозним тромбозом, рекомендується спочатку лікувати нефракціонованим гепарином або низькомолекулярним гепарином (НМГ) з подальшою тривалою антикоагулянтною терапією АВК, наприклад варфарином. Рекомендоване міжнародне нормалізоване співвідношення (INR) становить 2 до 3; цільове МНВ від 3 до 4 асоціювалося з меншою кількістю тромботичних подій у двох ретроспективних дослідженнях; однак, виходячи з результатів двох рандомізованих контрольованих досліджень, було показано, що ця мета не знижує ризик повторного тромбозу. ² Рекомендації EULAR рекомендують цільове МНВ від 2 до 3 для пацієнтів з АФС і неспровокованим венозним тромбозом. ³

Довгострокова антикоагуляція рекомендована більшості пацієнтів, у яких є стійкі аПЛ і які мали неспровокований іншим чином ВТЕ. Однак переваги тривалої антикоагуляції менш очевидні у пацієнтів, у яких виявлено aPLs, але вони мали спровокований тромб, а також у пацієнтів, чиї лабораторні тести на aPLs з часом стають негативними. ²

Профілактика вторинної артеріальної тромбоемболії

Існує менше консенсусу щодо оптимального лікування пацієнтів з АФС, які перенесли артеріальну подію. ² Пацієнти з профілем aPL від помірного до високого ризику часто лікуються варфарином (цільове МНВ 2-3). Деякі клініцисти віддають перевагу терапії варфарином вищої інтенсивності (ціль МНВ 3-4) для пацієнтів з артеріальним тромбозом, ґрунтуючись на нестачі даних про пацієнтів з артеріальним тромбозом у рандомізованих контрольованих дослідженнях, у яких порівнювали різні інтенсивності терапії варфарином. ²

Через відсутність консенсусу рекомендації 13-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл надавали некласифіковані рекомендації, в яких говорилося, що пацієнтів з АФС і артеріальним тромбозом слід лікувати варфарином при INR>3 або комбінованою антиагрегантно-антикоагулянтною терапією (цільове МНВ, 2-3). Проте деякі члени робочої групи вважали, що антиагрегантна терапія або лише антикоагулянтна терапія (ціль МНВ 2-3) були б однаково дійсними в цій ситуації. ⁶

У доповіді 16-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл виявлено недостатньо доказів для сильних рекомендацій щодо використання LDA для вторинної профілактики після першого артеріального тромбозу, пов’язаного з АФС; однак було зазначено, що використання LDA можна розглядати в поєднанні з терапією АВК стандартної інтенсивності (цільове МНВ 2-3). ⁸ Рекомендації EULAR рекомендують терапію АВК після першого артеріального тромбозу у пацієнтів з АФС із рекомендованим цільовим INR від 2 до 3 або від 3 до 4 на основі ризику кровотечі та повторного тромбозу у пацієнта; рекомендації додають, що можна розглянути лікування за допомогою АВК (цільове МНВ, 2-3) плюс LDA. ³

Потрібні подальші дослідження у формі рандомізованих контрольованих досліджень, щоб визначити роль LDA або інших антиагрегантів у поєднанні з антикоагулянтами у пацієнтів з тромботичним АФС. ⁸

Лікування рецидивуючої тромбоемболії

Існує обмежена кількість високоякісних доказів, що підтверджують будь-яку стратегію лікування, коли застосування варфарину не приносить результатів, незважаючи на наявність терапевтичного МНВ. Варіанти включають терапію варфарином більшої інтенсивності (цільове МНВ 3-4); додавання LDA, гідроксихлорохіну (HCQ) або статину; застосування іншого антикоагулянту; або деяка комбінація цих підходів. ²

Згідно зі звітом 16-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл, LDA можна розглядати в комбінації з антикоагулянтами у пацієнтів, у яких розвивається рецидив артеріального або венозного тромбозу на фоні АВК стандартної інтенсивності. У звіті також зазначено, що додавання HCQ і статинів можна розглядати як доповнення до антитромботичної терапії при тромботичному АФС, стійкому до антикоагулянтів. ⁸

Рекомендації EULAR стверджують, що дослідження та навчання щодо дотримання терапії та частого тестування МНВ слід розглянути у пацієнтів з АФС із рецидивуючим тромбозом, незважаючи на лікування АВК (МНВ ціль 2-3). Крім того, якщо було досягнуто цільового INR від 2 до 3, потенційні стратегії після оцінки інших потенційних причин включають додавання LDA, підвищення цільового INR до 3-4 або перехід на НМГ. ³

Прямі пероральні антикоагулянти

DOAC мають переваги перед варфарином, включаючи меншу кількість лікарських взаємодій і той факт, що вони призначаються у фіксованій дозі та, як правило, мають передбачуваний антикоагулянтний ефект без необхідності регулярного моніторингу антикоагулянтів. ⁷ Незважаючи на те, що більшість комерційно доступних DOAC вигідно відрізняються від варфарину для лікування ВТЕ та профілактики інсульту у пацієнтів із фібриляцією передсердь, бракує опублікованих даних про використання DOAC для високопротромботичних станів, таких як APS, і доступні дані вказують на те, що Згідно з результатами кількох досліджень, у більшості пацієнтів з АФС слід уникати застосування DOAC. ^2.8

Доповідь 16-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл рекомендує терапію першої лінії за допомогою АВК для більшості пацієнтів. Слід уникати застосування DOAC пацієнтам з артеріальним тромбозом і пацієнтам із тромботичним АФС із тромбозом малих судин або серцево-судинними захворюваннями, пов’язаними з aPL. Після першого епізоду ВТЕ можна розглянути продовження DOAC у пацієнтів, у яких виявлено одно- чи подвійний позитивний aPL, в очікуванні підтвердження персистенції aPL (на основі тестування через 12 тижнів). Слід використовувати спільне прийняття рішень; лікар повинен поінформувати пацієнта про невизначеність вибору антикоагулянту, а також обговорити ризики та переваги використання DOAC. Якщо розглядається DOAC, слід провести тестування aB2GPI, щоб відрізнити наявність подвійно-позитивних від потрійно-позитивних aPL. Пацієнти з тричі позитивними aPL, які спочатку отримували DOAC, повинні бути переведені на варфарин або альтернативний АВК. Якщо пацієнт відмовляється, DOAC можна продовжити з клінічним спостереженням, включаючи МРТ головного мозку, для виявлення ішемічних уражень. DOAC не слід застосовувати пацієнтам з АФС із рецидивуючим тромбозом під час прийому АВК стандартної інтенсивності. ⁸

Для пацієнтів із венозним тромбозом рекомендації EULAR рекомендують не використовувати ривароксабан у пацієнтів із потрійним позитивним результатом aPL через високий ризик рецидивів; однак вони зазначають, що DOAC можна розглядати у деяких пацієнтів, наприклад у тих, у кого є протипоказання до АВК, або тих, хто не може досягти цільового МНВ під час прийому АВК, незважаючи на дотримання режиму лікування. Рекомендації EULAR також рекомендують не використовувати ривароксабан у пацієнтів з артеріальним тромбозом із потрійним позитивним результатом aPL. Застосування DOAC у пацієнтів з певним АФС та артеріальними подіями не рекомендується через високий ризик повторного тромбозу. ³

Потрібні подальші дослідження потенційної ролі DOAC у APS. У дослідженнях слід враховувати гетерогенність АФС і той факт, що ризик тромбоутворення залежить від клінічного та лабораторного фенотипу АФС. Міжнародне товариство з тромбозу та гемостазу наразі створює реєстр пацієнтів із АФС, які отримують терапію DOAC, щоб забезпечити узгодженість збору даних та надання інформації про безпеку пацієнтам з АФС. ⁸

Додаткова терапія

Більшість пацієнтів із тромботичним АФС реагують на антикоагулянтну терапію, але деякі пацієнти продовжують відчувати клінічні прояви, незважаючи на антикоагулянтну терапію. Можливо, такі засоби, як HCQ, статини та вітамін D, можуть відігравати роль альтернативних методів лікування АФС (обговорюється нижче). Інші потенційні методи лікування включають біологічні препарати (ритуксимаб, белімумаб і протипухлинний фактор некрозу), активацію комплементу, лікування на основі пептидів B2GPI, коензиму Q10, агоністів аденозинового рецептора та агентів із властивостями потенціювання аденозину. ⁸

Гідроксихлорохін

Антитромботичні ефекти HCQ, який є стандартним методом лікування СЧВ, включають усунення індукованої aPL активації тромбоцитів і потенційно сприятливий вплив на рівень холестерину. Ретроспективне дослідження показало, що HCQ може знижувати титри aPL у пацієнтів з первинним APS, а проспективне дослідження виявило, що використання HCQ було пов’язане зі зниженням титрів aPL. У доповіді 16-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл зазначається, що додавання HCQ може розглядатися як допоміжний засіб до антитромботичної терапії у пацієнтів з антикоагулянтно-резистентним АФС. HCQ можна також розглянути у пацієнтів з акушерським АФС, який не піддається стандартному лікуванню. У рекомендаціях EULAR зазначено, що HCQ можна застосовувати жінкам із рефрактерним акушерським АФС. ³

Потрібні подальші дослідження, щоб з’ясувати потенційну користь HCQ при первинному АФС та у пацієнтів без СЧВ, які мають аПЛ або тромботичний АФС. ⁷ Рекомендації EULAR вимагають проведення додаткових досліджень щодо ролі HCQ у первинній профілактиці тромбозу. ³

Статини

У доповіді 16-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл зазначено, що статини можуть бути корисними для первинної та вторинної профілактики артеріального тромбозу у пацієнтів з aPL/APS, але не можуть бути рекомендовані пацієнтам за відсутності гіперліпідемії. У звіті додається, що статини можуть розглядатися як доповнення до антитромботичної терапії у пацієнтів з тромботичним АФС, резистентним до антикоагулянтів. ⁸

Необхідні подальші дослідження для визначення потенційної користі статинів для первинної профілактики та у пацієнтів із тромботичним АФС. ^3.8

Вітамін D

Низькі рівні вітаміну D пов’язані з тромботичними проявами (венозними та артеріальними) у пацієнтів з АФС. Було виявлено, що недостатність вітаміну D (рівень <30 нг/мл) спостерігається у 70% пацієнтів з АФС, а дефіцит вітаміну D (рівень <10 нг/мл) — у 11-50%. У дослідженнях рівні вітаміну D були нижчими у пацієнтів з АФС, ніж у контрольній групі, а рівні у пацієнтів з АФС із тромботичними проявами були значно нижчими, ніж у пацієнтів із АФС лише з акушерськими проявами. ⁸ Доповідь 16-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл рекомендує виправити дефіцит і недостатність вітаміну D у всіх пацієнтів на основі рекомендацій для населення в цілому. ⁸

Потрібні подальші дослідження ролі дефіциту вітаміну D у aPL-позитивних пацієнтів і для уточнення терапевтичного значення добавок, включаючи цілі лікування та рекомендоване дозування. Потрібні додаткові дослідження, щоб визначити, чи є дефіцит вітаміну D у пацієнтів з АФС спричиненим патогенезом або активністю захворювання чи є випадковим модифікуючим фактором. ⁸

Висновок

АФС — це аутоімунне захворювання, що характеризується тромбозом або захворюваністю на вагітність у поєднанні з наявністю стійких aPL (LA, aCL та aB2GPI). АВК залишаються стандартом лікування АФС у більшості випадків; Використання DOAC зазвичай не рекомендується через обмежені докази. Застосування аспірину є суперечливим і залежить від індивідуального ризику. Необхідні додаткові дослідження для визначення терапевтичних рекомендацій щодо лікування АФС.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Лім В. Антифосфоліпідний синдром. Програма Hematology Am Soc Hematol Educ . 2013; 2013: 675-680.
2. Гарсія Д., Еркан Д. Діагностика та лікування антифосфоліпідного синдрому. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021.
3. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. Рекомендації EULAR щодо лікування антифосфоліпідного синдрому у дорослих. Енн Реум Дис. 2019;78(10):1296-1304.
4. Лікарня спеціальної хірургії. Класифікація та діагностика антифосфоліпідного синдрому: чим вони відрізняються? www.hss.edu/conditions_top-ten-points-classification-versus-diagnosis-antiphospholipid-syndrome-how-are-they-different.asp. Accessed January 10, 2024.
5. Moutsopoulos HM, Mavragani CP. Антифосфоліпідний синдром. У: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, et al, eds. Принципи внутрішньої медицини Гаррісона. 21-е вид. Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw Hill; 2022 рік.
6. Руїс-Ірасторза Г, Куадрадо М. Дж., Руїс-Арруза І та ін. Основані на доказах рекомендації щодо профілактики та довгострокового лікування тромбозів у пацієнтів з позитивними антифосфоліпідними антитілами: звіт робочої групи на 13-му Міжнародному конгресі з антифосфоліпідних антитіл. Вовчак. 2011; 20 (2): 206-218.
7. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R та ін. Критерії класифікації антифосфоліпідного синдрому ACR/EULAR 2023 року. Ревматичний артрит. 2023;75(10):1687-1702.
8. Cohen H, Cuadrado MJ, Erkan D та ін. Доповідь робочої групи 16-го Міжнародного конгресу з антифосфоліпідних антитіл про тенденції лікування антифосфоліпідного синдрому. Вовчак. 2020;29(12):1571-1593.

Вміст цієї статті призначено лише для інформаційних цілей. Вміст не призначений для заміни професійної консультації. Ви покладаєтеся на будь-яку інформацію, надану в цій статті, виключно на свій страх і ризик.