Кортикостероїди при тяжкій позалікарняній пневмонії та синдромі гострого респіраторного дистрес-синдрому

США Фарм. 2024; 49 (7): HS11-HS16.

АНОТАЦІЯ. Важка позалікарняна пневмонія (ГПН) і гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) зазвичай спостерігаються в лікарняних умовах. Обидва ці захворювання мають високі показники захворюваності та смертності. Кортикостероїди можуть бути корисними при ВП та ГРВІ, зменшуючи запалення легенів. Існують різні режими дозування кортикостероїдів для важких НП та ГРДС, а рекомендації щодо недостатності кортикостероїдів, пов’язаних із критичними захворюваннями, було оновлено на початку 2024 року. Фармацевти відіграють важливу роль у лікуванні важких НП та ГРДС, і їм важливо знати про поточні оновлення настанов, різні рекомендовані схеми дозування та доцільність цих схем для окремих пацієнтів.

Пацієнти з гострим захворюванням можуть мати дисрегуляцію запальної реакції, що вимагає застосування кортикостероїдів, які мають широкий протизапальний механізм дії. Лікування кортикостероїдами застосовувалося при різних легеневих захворюваннях для зниження захворюваності та смертності. Хоча кортикостероїди мають відомий ефект при астмі та інших легеневих захворюваннях, їх роль залишається суперечливою при багатьох інших захворюваннях. Вибір кортикостероїду відіграє важливу роль у терапії, оскільки різні кортикостероїди мають різні фармакодинамічні властивості глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів. Крім того, експерти часто обговорюють правильний вибір кортикостероїду та режим дозування. Регулярне використання кортикостероїдів для лікування важкої та неважкої позалікарняної пневмонії (ВП) у стаціонарних умовах не рекомендувалося Американським торакальним товариством (ATS) і Американським товариством інфекційних захворювань (IDSA) у 2019 році. ¹ Однак нещодавно клінічне випробування дійшло висновку, що застосування кортикостероїдів призвело до зниження ризику смерті у пацієнтів із важким НП. ² Крім того, використання кортикостероїдів при гострому респіраторному дистрес-синдромі (ГРДС) розвивалося протягом останніх кількох десятиліть на основі збільшення даних клінічних випробувань.

У 2008 році експерти з реанімації та ендокринології з Товариства реаніматології та Європейського товариства інтенсивної терапії ввели цей термін недостатність кортикостероїдів, пов’язана з критичним захворюванням (CIRCI) для опису стану системного запалення, що включає дисрегуляцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, змінений метаболізм кортизолу та резистентність тканин до глюкокортикоїдів. ³ У 2017 році рекомендації були оновлені, щоб включити рекомендації щодо використання кортикостероїдів для лікування певних станів у пацієнтів із CIRCI. Останнє оновлення настанови було опубліковано на початку 2024 року. ³ У цій статті розглядатиметься використання кортикостероїдів у пацієнтів із важким ВП та ГРЗД.

Фармакологія кортикостероїдів

Кортикостероїди поділяються на дві основні фармакологічні групи: глюкокортикоїди та мінералокортикоїди. Глюкокортикоїди виявляють численні фізіологічні ефекти, значною мірою регулюючи метаболізм і запалення, а також модулюючи імунну систему. Глюкокортикоїди діють як через геномні, так і негеномні процеси. Геномні ефекти глюкокортикоїдів опосередковуються утворенням комплексу з глюкокортикоїдними рецепторами. Цей комплекс згодом модулює експресію генів, що кодують різні медіатори запалення, такі як ядерний фактор каппа B і фактор некрозу пухлини альфа. ⁴ Існує три основні негеномні шляхи: негеномна взаємодія з цитозольними глюкокортикоїдними рецепторами, взаємодія з мембранними рецепторами та неспецифічні ефекти, такі як взаємодія з клітинними плазматичними мембранами. ⁴ Мінералокортикоїди регулюють баланс натрію та води шляхом взаємодії з мінералокортикоїдними рецепторами. ^5.6

Кортикостероїди, які застосовуються в клінічній практиці, включають гідрокортизон, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон і дексаметазон. Кожна речовина має унікальний профіль відносної ефективності як протизапальної, так і мінералокортикоїдної активності порівняно з ендогенним глюкокортикоїдом кортизолом. Відносні протизапальні еквіваленти дози такі: дексаметазон 0,75 мг; метилпреднізолон, 4 мг; преднізон/преднізолон, 5 мг; і гідрокортизону 20 мг. Ці еквіваленти залежать від дози використаного глюкокортикоїду; геномні ефекти переважають при низьких дозах (наприклад, <100 мг еквівалента преднізону), тоді як негеномні ефекти переважають при більш високих дозах, і негеномна відносна ефективність змінюється. ⁷ Відносні мінералокортикоїдні потенції такі: дексаметазон 0; метилпреднізолон 0,5; преднізон/преднізолон, 0,8; і гідрокортизон, 1. ⁸

Позалікарняна пневмонія

НП є поширеною причиною госпіталізації у відділення інтенсивної терапії. У 2019 році (включно з періодом до початку пандемії COVID-19) ПНП була головною причиною смертності від інфекційних захворювань і другою за значимістю причиною кількості років життя з поправкою на інвалідність у всьому світі. ⁹ Незважаючи на застосування відповідних протимікробних препаратів і підтримуючих заходів, смертність пацієнтів із тяжким НП залишається високою. В одному великому дослідженні збудник був виявлений під час діагностичного тестування лише у 38% пацієнтів із рентгенографічними ознаками пневмонії, що підкреслює потенційну складність звуження лікування пацієнтів із ВП. ¹⁰ В іншому дослідженні вищий рівень циркулюючих запальних цитокінів у пацієнтів, госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії, корелював з наявністю бактеріємії та потребою в ШВЛ. ^{одинадцять}

Кортикостероїди використовувалися при тяжкому ВП для пом’якшення запального ураження легень. Раннє введення глюкокортикоїдів може бути корисним при ВП завдяки механізму дії глюкокортикоїдного рецептора. Глюкокортикоїдний рецептор є фактором транскрипції, який експресується в більшості клітин, і він здійснює як геномні, так і негеномні ефекти. ⁹ Під час запалення, як і при тяжкому ВП, модифікації змінюють здатність глюкокортикоїдних рецепторів регулювати транскрипцію запальних генів. Кортикостероїди, що вводяться на ранній стадії НП, зменшують продукцію запальних цитокінів, нейтрофілів, а також залучення та адгезію Т-клітин. ⁹

У 2019 році настанова ATS/IDSA не рекомендувала рутинне використання кортикостероїдів у дорослих із важким ВП. ¹ Це керівництво виникло через відсутність клінічно важливих кінцевих точок, таких як смертність, тривалість перебування та органна недостатність у рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД). Одне дослідження виявило значну різницю в смертності пацієнтів, які отримували кортикостероїди; однак це не вдалося відтворити в інших дослідженнях, що викликає занепокоєння щодо потенційної переоцінки справжнього ефекту. ¹ На момент публікації рекомендації ATS/IDSA повідомляли, що для оцінки використання кортикостероїдів при НП необхідні великі багатоцентрові рандомізовані дослідження з чітко визначеними критеріями включення та виключення. Дослідження 2022 року, яке оцінювало використання низьких доз метилпреднізолону у важкохворих пацієнтів із важким НП, показало, що 20-денна схема лікування метилпреднізолоном істотно не зменшує 60-денну смертність у цих пацієнтів. ¹² Однак у дослідженні, опублікованому в 2023 році, гідрокортизон значно знизив ризик смерті на 28 день у важкохворих пацієнтів з важким НП порівняно з тими, хто отримував плацебо. ² Відмінності між цими дослідженнями можуть бути пов’язані з вибором кортикостероїдів, оскільки баланс мінералокортикоїдів і глюкокортикоїдів відрізняється (як обговорювалося раніше). Крім того, раннє введення гідрокортизону (<15 годин від надходження у відділення інтенсивної терапії до першої дози гідрокортизону) могло призвести до раннього зниження запальної відповіді.

Слідом за результатами вищезазначених досліджень, рекомендації CIRCI 2024 рекомендують вводити кортикостероїди дорослим, госпіталізованим із важким бактеріальним ВП. ³ Відомо, що існують стратегії множинного дозування кортикостероїдів, які використовуються для лікування тяжкого ВП. ТАБЛИЦЯ 1 узагальнює можливі варіанти. ³

Гострий респіраторний дистрес-синдром

ГРДС — гетерогенне захворювання, що характеризується розвитком протягом 1 тижня відомого клінічного інсульту або нових або погіршення респіраторних симптомів; двосторонні помутніння, які не повністю пояснюються випотом; частковий або легеневий колапс або вузлики; дихальна недостатність, яка не повністю пояснюється серцевою недостатністю або перевантаженням рідиною; та порушення оксигенації із співвідношенням тиск кисню/частка вдихуваного кисню (P/F) ≤300 мм рт.ст. з позитивним тиском наприкінці видиху ≥5 мм рт.ст. відповідно до Берлінських критеріїв. ¹³ Захворюваність на ГРДС значно відрізняється в різних країнах; однак міжнародне дослідження, яке проводилося протягом 4 тижнів, показало, що 10% усіх пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії та 23% пацієнтів на штучній вентиляції легенів відповідають берлінському визначенню ГРДС. ¹⁴ Це захворювання має високі показники захворюваності та смертності. Показники смертності були включені в Берлінські критерії на основі тяжкості: 34,9% для легкого (P/F ≤300), 40,3% для середнього (P/F ≤200) і 46,1% для важкого ГРДС (P/F ≤100). ^13.15

Патогенез ARDS зумовлений дисрегуляцією запалення та поділяється на три фази: ексудативну, проліферативну та фіброзну. Значна частина запальних процесів і ураження відбувається під час початкової ексудативної фази, яка характеризується опосередкованим імунними клітинами пошкодженням альвеол і продовжується продукцією цитокінів, хемотаксисом нейтрофілів і макрофагів, ендотеліальною активацією та мікросудинним пошкодженням. ¹⁶ Враховуючи прозапальну природу ГРВІ, потенційна роль кортикостероїдів була широко досліджена з неоднозначними результатами. Ці результати були проаналізовані в нещодавно оновленому оновленні настанови з клінічної практики ATS, у якому визначено 19 РКД, які оцінювали використання кортикостероїдів у 2790 пацієнтів. ¹⁷ На основі зведеного аналізу було зроблено висновок, що кортикостероїди, ймовірно, знижують смертність і можуть скоротити тривалість ШВЛ і тривалість перебування в лікарні. Було також зазначено, що кортикостероїди, ймовірно, підвищують ризик серйозної гіперглікемії, можуть збільшити ризик шлунково-кишкової кровотечі та мати невизначений вплив на нервово-м’язову слабкість. ¹⁷

Настанова не дає рекомендацій щодо конкретного препарату чи тривалості, але пропонує клініцистам звернутися до літератури щодо кортикостероїдів, що стосується провокуючих факторів або схем, які досліджувалися в РКД для гетерогенних популяцій ГРДС ( ТАБЛИЦЯ 1 ). У 2007 році було опубліковано одне помітне випробування, яке цитується в рекомендаціях CIRCI 2017 року для рекомендацій щодо дозування кортикостероїдів на ранніх стадіях ГРДС. ^18,19 Дослідники досліджували режим навантажувальної дози метилпреднізолону 1 мг/кг/день, а потім 1 мг/кг протягом 14 днів, 0,5 мг/кг протягом 7 днів, 0,25 мг/кг протягом 3 днів і 0,125 мг/кг протягом 3 днів. Цей режим асоціювався з покращенням функції органів, а також із скороченням тривалості ШВЛ і тривалості перебування у відділенні інтенсивної терапії. ¹⁸

Подальші мета-аналізи дали неоднозначні результати щодо користі кортикостероїдів при ГРДС. ^20-23 Відповідно, дослідники продовжували досліджувати різні режими дозування та агенти, що призвело до ще одного ключового дослідження, яке оцінювало використання дексаметазону при ГРДС. Встановлено, що режим дексаметазону 20 мг на день протягом 5 днів, а потім 10 мг на день протягом 5 днів, призводить до скорочення тривалості ШВЛ і смертності. ²⁴ Як обговорювалося раніше, дексаметазону не вистачає мінералокортикоїдної активності, і він може мати менший вплив на затримку рідини в популяції пацієнтів, у яких література раніше демонструвала кращі результати при консервативній стратегії прийому рідини. ²⁵ У рекомендаціях ATS також зазначається, що початок застосування кортикостероїдів при пізньому ГРДС (>14 днів після початку) може бути пов’язаний із загрозою. ¹⁷ Це базується на РКД, у якому початок лікування метилпреднізолоном через >2 тижні після початку асоціювався зі збільшенням смертності. ²⁶

Роль фармацевта

Фармацевти відіграють важливу роль у лікуванні важкої НП та ГРДС. Фармацевти готові оцінити літературу та надати рекомендації щодо типу кортикостероїду, дозування та тривалості. Фармацевтам важливо знати про поточні оновлення настанов, різні рекомендовані режими дозування та доцільність цих режимів для їхніх окремих пацієнтів.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Metlay JP, Waterer GW, Long AC та ін. Діагностика та лікування дорослих із позалікарняною пневмонією. Офіційна настанова з клінічної практики Американського торакального товариства та Американського товариства інфекційних захворювань. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(7):e45-e67.
2. Dequin PF, Meziani F, Quenot JP та ін. Гідрокортизон при важкій позалікарняній пневмонії. N Engl J Med. 2023;388(21):1931-1941.
3. Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B та ін. Цілеспрямоване оновлення 2024 року: рекомендації щодо використання кортикостероїдів при сепсисі, гострому респіраторному дистрес-синдромі та позалікарняній пневмонії. Crit Care Med. 2024;52(5):e219-e233.
4. Синха А, Багга А. Пульсна стероїдна терапія. Індійська J Pediatr. 2008;75(10):1057-1066.
5. Ericson-Neilsen W, Kaye AD. Стероїди: фармакологія, ускладнення та проблеми доставки на практиці. Окснер Дж. 2014;14(2):203-207.
6. Ходженс А, Шарман Т. Кортикостероїди. В: StatPearls [Інтернет]. Острів скарбів, Флорида: StatPearls Publishing; Січень 2024 р.
7. Buttgereit F, da Silva JAP, Boers M, et al. Стандартизована номенклатура дозування глюкокортикоїдів і схем лікування глюкокортикоїдами: поточні питання та попередні відповіді в ревматології. Енн Реум Дис. 2002;61(8):718-722.
8. Вільямс Д.М. Клінічна фармакологія кортикостероїдів. Я дихаю Якою. 2018;63(6):655-670.
9. Bouras M, Rello J, Roquilly A. Стероїди при важкій позалікарняній пневмонії: небезпечні, марні чи чудодійні ліки? Американські гірки клінічних випробувань. Anaesth Crit Care Pain Med. 2023;42(4):101253.
10. Jain S, Self WH, Wunderink RG та ін. Позалікарняна пневмонія, що потребує госпіталізації серед дорослих у США. N Engl J Med. 2015;373(5):415-427.
11. Фернандес-Серрано С., Дорка Дж., Коромінес М. та ін. Молекулярні запальні реакції, виміряні в крові пацієнтів з важкою позалікарняною пневмонією. Clin Diagn Lab Immunol. 2003;10(5):813-820.
12. Meduri GU, Shih MC, Bridges L, et al. Лікування низькими дозами метилпреднізолону у важкохворих пацієнтів із важкою позалікарняною пневмонією. інтенсивної терапії мед. 2022;48(8):1009-1023.
13. Робоча група визначення ARDS; Раньєрі В.М., Рубенфельд Г.Д., Томпсон Б.Т. та ін. Гострий респіраторний дистрес-синдром: Берлінське визначення. ЛЮДИ. 2012;307(23):2526-2533.
14. Bellani G, Laffey JG, Pham T та ін. Епідеміологія, схеми надання допомоги та смертність пацієнтів із гострим респіраторним дистрес-синдромом у відділеннях інтенсивної терапії в 50 країнах. ЛЮДИ. 2016;315(8):788-800.
15. Хендріксон К.В., Пелтан І.Д., Браун С.М. Епідеміологія гострого респіраторного дистрес-синдрому до та після коронавірусної хвороби 2019. Crit Care Clin. 2021;37(4):703-716.
16. Грагосян А, Сіуба М.Т. Гострий респіраторний дистрес-синдром. Emerg Med Clin North Am. 2022;40(3):459-472.
17. Кадір Н., Сахетія С., Мунші Л. та ін. Оновлення щодо ведення дорослих пацієнтів з гострим респіраторним дистрес-синдромом: офіційна клінічна інструкція Американського торакального товариства. Am J Respir Crit Care Med. 2024; 209 (1): 24-36.
18. Медурі Г.У., Голден Е., Фрейре А.Х. та ін. Інфузія метилпреднізолону при ранньому тяжкому ГРВІ: результати рандомізованого контрольованого дослідження. груди. 2007; 131 (4): 954-963.
19. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, et al. Рекомендації з діагностики та лікування кортикостероїдної недостатності, пов’язаної з критичними захворюваннями (CIRCI) у важкохворих пацієнтів (частина I): Товариство лікарів інтенсивної терапії (SCCM) та Європейське товариство медицини інтенсивної терапії (ESICM) 2017. інтенсивної терапії мед. 2017;43(12):1751-1763.
20. Гаф CL. Стероїди при гострому респіраторному дистрес-синдромі? Clin Chest Med. 2014;35(4):781-795.
21. Пітер Дж.В., Джон П., Грем П.Л. та ін. Кортикостероїди в профілактиці та лікуванні гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) у дорослих: мета-аналіз. BMJ. 2008;336(7651):1006-1009.
22. Tang BMP, Craig JC, Eslick GD та ін. Застосування кортикостероїдів при гострому ураженні легень і гострому респіраторному дистрес-синдромі: систематичний огляд і мета-аналіз. Crit Care Med. 2009;37(5):1594-1603.
23. Lamontagne F, Briel M, Guyatt GH та ін. Кортикостероїдна терапія гострого ураження легень, гострого респіраторного дистрес-синдрому та важкої пневмонії: мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень. J Crit Care. 2010; 25 (3): 420-435.
24. Villar J, Ferrando C, Martínez D та ін. Лікування дексаметазоном гострого респіраторного дистрес-синдрому: багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження. Ланцет Респір Мед. 2020; 8 (3): 267-276.
25. Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR та ін. Порівняння двох стратегій управління рідиною при гострому ураженні легень. N Engl J Med. 2006;354(24):2564-2575.
26. Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB та ін. Ефективність і безпека кортикостероїдів при стійкому гострому респіраторному дистрес-синдромі. N Engl J Med. 2006;354(16):1671-1684.

Вміст цієї статті призначено лише для інформаційних цілей. Вміст не призначений для заміни професійної консультації. Ви покладаєтеся на будь-яку інформацію, надану в цій статті, виключно на свій страх і ризик.