Нова роль glp-1 ras у хворобі Паркінсона
США Фарма . 2025; 50 (2): 16-20.
Анотація: хвороба Паркінсона (ПД) - це прогресуюче нейродегенеративне розлад, що випливає з дефіциту дофаміну. По мірі розвитку захворювання пацієнти відчувають як рухові, так і немоторні симптоми. В даний час наявні терапії корисні лише для симптоматичного контролю і, як правило, втрачають ефективність у міру прогресування часу; Однак нові дані як з доклінічних досліджень на тваринах, так і з клінічних випробувань II фази показують переваги агоністів рецепторів пептидів-1, подібних до глюкагону, при припиненні прогресування ПД. Крім того, проводиться більше досліджень фази II та фази III для подальшої оцінки ролі цих засобів у управлінні захворюванням.
Хвороба Паркінсона (ПД) - це нейродегенеративний стан, який в основному пов'язаний з дегенерацією дофамінергічних нейронів у субстанції. Це призводить до дефіциту дофаміну, що призводить до мимовільних, неконтрольованих рухів, включаючи тремтіння, жорсткість м’язів та труднощі з рівновагою та координацією. ПД вважається прогресуючою хворобою, оскільки симптоми з часом погіршуються. 1.2 Майже 1 мільйон осіб у Сполучених Штатах має ПД, щороку діагностували близько 90 000 нових випадків. Хоча типовий вік діагностики становить від 55 до 65 років, будь -хто може загрожувати розвитку ПД. Хоча точна етіологія залишається незрозумілою, широко вважається, що ПД є результатом поєднання генетичних та екологічних факторів. Додаткові фактори, що сприяють, включають старіння та вибір способу життя. 2
Через те, що ПД переважно є захворюванням, пов’язаним із виснаженням дофаміну, поточні терапії зосереджуються на переповненні, імітуючи або запобігаючи деградації цього нейромедіатора. Ці підходи забезпечують симптоматичне полегшення пацієнтам з ПД шляхом полегшення мимовільних рухів. Однак, враховуючи прогресуючу природу ПД, симптоми, як правило, погіршуються, незважаючи на лікування, і з часом існуючі терапії починають втрачати ефективність, навіть при збільшенні доз. Перспективні попередні дані свідчать про те, що агоністи рецепторів пептиду-1, схожий на глюкагону (GLP-1), мають нейропротекторний ефект проти ПД, що потенційно уповільнює прогресування ПД та допомагає пацієнтам підтримувати свою рухову функцію.
Клінічна презентація
Клінічне представлення ПД зазвичай класифікується на дві основні групи: рухові симптоми та немоторні симптоми. Таблиця 1 наводить приклади двох різних типів симптомів.
Найпоширеніші симптоми, присутні в ПД, - це рухові симптоми. Насправді клінічна діагностика ПД вимагає наявності брадикінезії, що супроводжується принаймні одним іншим руховим симптомом, такими як тремтіння спокою, жорсткість м’язів або постуральна нестабільність. 2
Загалом, рухові симптоми поступово погіршуються з часом. На ранніх стадіях тремтіння в одній верхній кінцівці в спокої, наприклад, руху таблетки, часто є основною скаргою. У пацієнтів також можуть виникнути проблеми з підйому з крісла, тихо розмовляють або писати дуже маленьким, тісно. У міру прогресування захворювання багато рухових симптомів переходять від впливу однієї сторони тіла в обидві сторони, хоча одна сторона може залишатися більш сильно ураженою. Постуральна нестабільність, яка частіше зустрічається на просунутих стадіях ПД, є одним із найскладніших симптомів, оскільки це значно збільшує ризик падіння. Пацієнти можуть розвинути паркінсонічну ходу, що характеризується позицією вперед, і робити невеликі, але швидкі кроки, що також збільшує ризик падіння. 1
Немоторні симптоми - це окрема категорія симптомів, які можуть відчувати пацієнти з ПД, які не впливають на рух, але все ще негативно впливають. Це включає погіршення психічного здоров'я, проблеми з пам’яттю, сенсорні проблеми та відчуття болю. Для постачальників важливо постійно екранувати та оцінювати як рухові, так і немоторні симптоми, щоб належним чином регулювати терапію. 2
Лікування
На жаль, найбільша стурбованість поточною терапією полягає в тому, що немає ефективних методів лікування уповільнення або зупинки прогресування захворювання. 3 Різні ліки, хірургічні втручання, терапії та модифікації способу життя мають на меті покращити рухові та немоторні симптоми для підвищення якості життя у пацієнтів з ПД. 1 Лікування повинно бути ініційоване, коли захворювання починає перешкоджати діяльності щоденного життя, зайнятості чи якості життя. 2
Леводопа залишається основою для лікування ПД і називається золотим стандартом. Він забезпечує найбільш ефективне симптоматичне лікування ПД і може використовуватися або як монотерапія, або в поєднанні з іншими агентами. Levodopa пропонує значні переваги в руховій функції, незалежності, якості життя та тривалість життя; Однак його терапевтичні ефекти врешті -решт зношуються і навіть можуть спричинити рухові ускладнення, такі як коливання та дискінезії. 4 Для подальшого контролю ПД може бути ініційована додаткова терапія, включаючи агоністи дофаміну (DAS), інгібітори моноаміноксидази B (MAO-B), катехол- З -Метилтрансфераза (COMT) та амантадин. 2
DAS включає два типи, Ergot та Nonergot, і вони працюють, стимулюючи рецептори дофаміну. Нонгот DAS включає апоморфін, праміпексол, ропінірол та ротиготину. Вони ефективні як монотерапія у молодших пацієнтів та пацієнтів із легким до помірного ПД. Вони також можуть бути використані як доповнення до Levodopa для скорочення часу 'вимкнено' у пацієнтів з руховими ускладненнями. 2 Ці агенти корисні проти дискінезії, дистонії та рухового коливання, але вони несуть більший ризик немоторних побічних ефектів, таких як сонливість, постуральна гіпотензія, периферичний набряк та нейропсихіатричні проблеми, порівняно з леводопою. 3 DAS слід застосовувати консервативно у пацієнтів похилого віку або пацієнтів з когнітивними проблемами або деменцією, через підвищену ймовірність розвитку нестерпних несприятливих наслідків. 2
Ergot DAS включає каберголін, бромокриптин та перголід. Вони схожі на Нонгот Дас тим, що вони допомагають у дискінезії та рухові коливання, але їх використання обмежене через серцеві побічні ефекти, включаючи фіброз та обмежувальні зміни серцевого клапана. 3
Інгібітори COMT, такі як ентакапон, опікапон та толкапоне, та інгібітори MAO-B, такі як селегілін, расагілін та сафінамід, працюють шляхом посилення тривалості дії Леводопи з інгібуванням їхніх ферментів. 3 Вони є корисними терапіями додатків для послаблення коливань рухових пацієнтів у пацієнтів, які отримували Carbidopa/Levodopa. 2
Амантадин - це препарат з невизначеним дофамінергічним механізмом, який служить альтернативою леводопі у молодших пацієнтів з видатним тремтінням та ризик для дискінезії. Він був визначений, можливо, корисним для лікування рухових симптомів. Це корисно при лікуванні дискінезій, хоча було показано, що це неефективно для обробки коливань рухового руху. 3 Амантадин найчастіше використовується доповненням для управління дискінезією, спричиненою Levodopa, та у пацієнтів, які переживають епізоди 'відключення'. 2
Інші ліки, які можна застосовувати в ПД, - це антихолінергічні препарати. Бензтропін та тригексифеніділ вважаються ефективними проти тремтіння, а іноді і дистонічних симптомів; Однак їх використання обмежене через розвиток нестерпних антихолінергічних побічних явищ, включаючи плутанину, сонливість, порушення пам’яті, сухий рот, запор та зорові зміни. Антихолінергічні препарати слід уникати у пацієнтів похилого віку, пацієнтів з попередніми когнітивними дефектами та пацієнтами з дисфагією. 2
T2DM і PD
Визначений цукровий діабет 2 типу (T2DM) був важливим фактором ризику розвитку ПД. Нещодавній метааналіз показав, що пацієнти з T2DM мають на 34% більш високий ризик розвитку ПД порівняно з недіабетичними пацієнтами. 5 Вважається, що інсулінорезистентність є вирішальним основним механізмом, який пов'язує ці два захворювання. Інсулін відіграє головну роль у підтримці гомеостазу мозку та регулюванні його фізіологічних функцій. Тому, як вважається, інсулінорезистентність мозку сприяє невропатологічним процесам, що беруть участь у ПД. Наявність інсулінорезистентності пов'язана з мітохондріальною дисфункцією, надмірною продукцією реактивних видів кисню та збільшення агрегації а-синуклеїну. 6 Крім того, резистентність до інсуліну може призвести до дегенерації дофаміну та порушення метаболізму глюкози в декількох областях мозку, що ще більше посилює прогресування ПД. 7
GLP-1 RAS і PD
GLP-1 RAS традиційно використовується при лікуванні T2DM. Нещодавно їх використання розширилося на більш широкі показання через їх перевірені переваги в різних умовах, включаючи серцево -судинні захворювання, захворювання нирок та ожиріння. В даний час, здається, є підтримуючі дані, що GLP-1 RAS може мати корисні результати при нейродегенеративних захворюваннях, таких як PD. Окрім поліпшення інсулінорезистентності, гіпотезований механізм прогресування досліджень PD, in vitro та in vivo показав, що RA GLP-1 може інгібувати багато шляхів, присутніх у патогенезі ПД. 7 Ці шляхи показані в Малюнок 1 . Крім випробувань на тваринах, є клінічні дані, які підтримують нейропротекторні властивості GLP-1 RAS. Одне когортне дослідження показало, що пацієнти з діабетом, які використовують GLP-1 RAS, мали меншу ймовірність розвитку ПД порівняно з пацієнтами, які використовують інші ліки, що знижують глюкози. 8 Крім того, невелика кількість тваринних та клінічних випробувань підкреслила переваги індивідуальних RAS GLP-1, включаючи екзенатид та ліксисенатид. 7
GLP-1 RA Animal Studies
Доклінічні дослідження на тваринах свідчать про те, що GLP-1 RAS має потенціал для посилення аутофагії, захисту від мітохондріального стресу, підвищення вироблення дофаміну, зменшення втрати нейронів та денервації термінальної та поліпшення рухової функції. Деякі нові RAS GLP-1, такі як PT302 та PT320, мають дані, які показують, що вони можуть зменшити індуковану леводопою дискінезію та дофамінергічну дегенерацію, що говорить про потенціал для синергетичної терапії леводопою. Дослідження також свідчать про те, що семаглютид, ліксисенатид та ліраглутид можуть бути більш корисними порівняно з екзенатидом, особливо при відновленні синтезу дофаміну та запобігання дофамінергічній дегенерації. 7
Ексенатид та ПД
Ексенатид-це перший GLP-1 RA, який був затверджений FDA. Він походить від Exendin-4, знайденого в слині монстра Гіла. 9 Його потенційна роль у ПД була виявлена після того, як дослідження на тваринах показали, що екзенатид перетинав гематоенцефалічний бар'єр у моделях гризунів та здійснював нейропротекторні ефекти. 10 Існують два клінічні випробування, які оцінювали ефективність екзенатиду при затриманні прогресування ПД.
Перше клінічне випробування було рандомізованим, однослічним дослідницьким випробуванням, яке оцінювало роль екзенатиду у 44 учасників на дофамінергічному лікуванні з впливом. З них 20 були призначені для отримання 5 мкг підшкірного екзенатиду двічі на 1 місяць, а потім 10 мкг двічі на день протягом 11 місяців, а 24 були розміщені в контрольній групі. Основною кінцевою точкою була зміна від базової лінії в шкалі рейтингу хвороби Паркінсона (MDS-UPDR) Частина 3 за 12 місяців. Частина 3 MDS-UPDRS, 132-бальна шкала, вимірює паркінсонічне порушення руху, з більш високими балами, що вказують на функцію погіршення. Через 12 місяців пацієнти, які отримували екзенатид, мали середнє поліпшення на 2,7 пункту, тоді як контрольна група мала середнє зниження на 2,2 пункту, що свідчить про статистично значущу різницю в 4,9 пункту (95% ДІ, 0,3-9,4; С = .037). Після 2-місячної фази вимивання, в якій проводилася екзенатидна терапія, рухові переваги підтримувались під час спостереження; Однак було відмічено, що не було суттєвого впливу на інші аспекти ПД, такі як немоторні симптоми або якість життя. 10
Друге клінічне випробування було рандомізованим, подвійним сліпом випробуванням, що оцінює переваги екзенатиду у 60 учасників. У цьому випадку 31 учасник було призначено отримувати 2 мг підшкірного екзенатиду один раз на тиждень, тоді як 29 учасників було призначено до контрольної групи. Аналогічний метод до першого дослідження було використано, в якому пацієнти проходили на терапію протягом 48 тижнів, після чого 12-тижневий період вимивання. Основним результатом стала зміна балів MDS-UPDRS Частина 3. Результати показали, що пацієнти, які отримували екзенатид, зазнали позитивного ефекту. Зокрема, пацієнти з екзенатидом мали середнє поліпшення на 2,3 пункту за 48 тижнів, тоді як контрольна група мала середнє зниження на 1,7 пункту, з різницею –4,3 пункту (95% ДІ, –7,1 до –1,6; С = .0026). Переваги терапії екзенатидами зберігалися після 12-тижневого періоду вимивання, де пацієнти на екзенатиді мали значне утримання рухової функції порівняно з контрольною групою. Побічні ефекти, типові для GLP-1 RAS, відбулися на аналогічних частотах у цьому дослідженні, як раніше повідомлялося у випробуваннях пацієнтів із діабетом. 11
Обидва дослідження допомогли висвітлити, що пацієнти з екзенатидом підтримували рухову функцію, тоді як контрольна група погіршила рухову функцію протягом приблизно 1 року, що свідчить про те, що екзенатид має певну користь у затриманні прогресування ПД.
Lixisenatide та pd
Лікісенатід-це ще один GLP-1 RA, вказаний для лікування T2DM. Існує лише одне клінічне випробування на Ліксісенатид у ПД, що оцінює його ефективність у уповільненні прогресування рухової інвалідності у пацієнтів на ранній стадії протягом 12 місяців, а потім 2-місячного періоду промивання. Дослідження було рандомізованим, подвійним сліповим випробуванням, яке проаналізувало 156 пацієнтів, які отримували дофамінергічну терапію. Це дослідження включало 78 пацієнтів, які отримували 10 мкг підшкірного ліксисенатиду один раз на день протягом 14 днів, а потім 20 мкг один раз на день протягом решти 12-місячного періоду та 78 пацієнтів, які отримали плацебо. Результати показали, що ліксисенатид не спричинив суттєвих змін у оцінці MDS-UPDRS. Навпаки, у групі плацебо показники збільшилися приблизно на 3 бали. Цей висновок говорить про те, що Lixisenatide пропонує деякі нейропротекторні переваги, оскільки показники MDS-UPDRS залишалися стабільними порівняно з показниками погіршення в групі плацебо; Однак використання ліксизенатиду було пов'язане з більш шлунково -кишковими побічними ефектами. Крім того, випробування не змогло підтвердити поліпшення немоторних симптомів з ліксізенатидом. Одним з обмежень щодо цього дослідження було те, що воно стосувалося учасників з ранніми стадіями ПД, тому, хоча дані свідчать про те, що ліксенатид може затримати прогресування захворювання, застосування обмежуються пацієнтами на ранніх стадіях. 12
Роль фармацевта
Фармацевти можуть відігравати головну роль у навчанні пацієнтів з ПД щодо ролі поточної терапії для лікування рухових та немоторних симптомів, а також сприяння виявленню або лікуванню побічних ефектів терапії ПД, таких як індуковані леводопою дискінезій. Вони також можуть консультувати про різні нефармакологічні методи лікування, які можуть принести користь пацієнтам з ПД, включаючи фізичні вправи для поліпшення рівноваги, гнучкості та рухової координації. 13
Хоча дані свідчать про те, що GLP-1 RA може мати нейропротекторні властивості та затримувати прогресування захворювання, це базувалося на кількох невеликих дослідженнях II фази. Більше випробування фази III, що включає сотні чи тисячі пацієнтів, було б ідеальним для підтвердження цих переваг. Зокрема, декілька клінічних випробувань II фази та фази III вивчають вплив ексенатиду, екзендину-4, семаглютиду та двох новизних препаратів-PT320 та NLY01-на прогресуванні ПД. 7 Фармацевти повинні бути старанними в тому, щоб бути в курсі нових переваг GLP-1 RAS, особливо в нових показаннях, таких як PD, та слідувати випускам нових клінічних даних, які більш впевнено підкреслюють роль GLP-1 RAS у PD. Тим часом вони також можуть підвищити обізнаність про існуючі клінічні дані з невеликих досліджень, допомагаючи пацієнтам з ПД глибше зрозуміти майбутні наявні терапії.
Висновок
Прогресивний нейродегенеративний характер ПД є одним із найскладніших аспектів управління ПД. Незважаючи на те, що нинішня терапія часто ефективна під час ініціації, вони, як правило, втрачають ефективність у міру проходження часу і забезпечують лише контроль симптомів, не звертаючись до основного прогресуючого характеру захворювання. GLP-1 RAS, такі як екзенатид та ліксисенатид, показали переваги у вирішенні патології ПД у дослідженнях на тваринах та клінічних випробуваннях фази II, зупиненні прогресування та затримки погіршення симптомів. Це було б унікальною особливістю, яка, якщо це підтверджує за допомогою випробувань фази III, може мати значний вплив на клінічне управління ПД. Фармацевти повинні бути в курсі нових клінічних випробувань, щоб навчити пацієнтів щодо потенційної ролі РА GLP-1 у ПД та надання рекомендацій медичним працівникам щодо посилення догляду за пацієнтами.
Посилання
1. Національний інститут старіння. Хвороба Паркінсона: причини, симптоми та лікування. 73BFDD7962DC228CC8071E727D7A2E7C14CD0C4.
2. Koch JM, Dashtipour K, Chen JJ. Хвороба Паркінсона. В: Dipiro JT, Yee GC, Haines St та ін., Ред. Фармакотерапія Діпіро: Патофізіологічний підхід . 12 -е видання. Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw-Hill; 2023.
3. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY та ін. Міжнародний огляд медицини на основі медицини на основі медицини на основі медицини, заснованого на доказах: оновлення методів лікування рухових симптомів хвороби Паркінсона. Розлад руху. 2018;
4. Olanow C, Schapira AV. Хвороба Паркінсона. В: Лоскальцо Дж, Фаці А, Каспер Д та ін., Ред. Принципи внутрішньої медицини Гаррісона . 21 -е видання. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill Education; 2022.
5. Komici K, Femminella GD, Bencivenga L та ін. Діабет циклу та хвороба Паркінсона: систематичний огляд та метааналізи. J Parkinson Dis. 2021;
6. Ruiz-Pozo VA, Tamayo-Trujillo R, Cadena-Ullauri S та ін. Молекулярні механізми взаємозв'язку між інсулінорезистентністю та патогенезом хвороби Паркінсона. Поживні речовини. 2023;
7. Kalinderi K, Papaliagkas V, Fidani L. GLP-1 рецепторні агоністи: нове лікування при хворобі Паркінсона. Int J Mol Sci. 2024;
8. Brauer R, Wei L, Ma T та ін. Ліки з діабетом та ризик захворювання Паркінсона: когортне дослідження пацієнтів з діабетом. Мозок. 2020;
9. Triplitt C, Chiquette E. Exenatide: Від монстра Гіла до аптеки. J Am Pharm Assoc . 2006;
10. Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z та ін. Ексенатид та лікування пацієнтів із хворобою Паркінсона. J Clin Invest. 2013;
11. Athauda D, Maclagan K, Skene SS та ін. Ексенатид один раз на тиждень проти плацебо при хворобі Паркінсона: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження. Ланцет. 2017;
12. Meissner WG, Remy P, Giordana C та ін. Випробування ліксизенатиду при ранній хворобі Паркінсона. N Engl J з. 2024;
13. Фонд Паркінсона. Вправа. 8ae6d675afe42b7d374db4db2196b1bb9369d208.
Зміст, що міститься в цій статті, призначений лише для інформаційних цілей. Зміст не призначений для заміни професійних порад. Опір на будь -яку інформацію, надану в цій статті, є виключно на ваш власний ризик.
